Prima delle demolizioni di fine ottocento, il vecchio ghetto situato lungo la riva sinistra del Tevere, di fronte all'isola, era una zona povera, affollata, racchiuso da mura, caratterizzata da condizioni di vita difficili a causa dello spazio ristretto. Le case si sviluppavano in altezza per far spazio a tante persone in un'area delimitata assai ristretta. I vicoli erano bui, stretti e a volte coperti dai «trapassi» che erano passaggi coperti tra una casa e l'altra, elementi caratteristici dell'urbanistica dell'epoca che permettevano di muoversi tra cortili e vicoli in uno spazio estremamente ristretto, così densamente popolato. Quest'area in cui venivano confinati i romani di religione ebraica sin dalla sua istituzione nel 1555 fece parte dell'antico rione Sant'Angelo. Fu papa Gian Pietro Carafa (Paolo IV) che lo volle creare, con la bolla pontificia «Cum nimis absurdum» emanata cinquantadue giorni dopo la sua ascesa sul soglio di Pietro. Il signicato del titolo di questo inflessibile documento pontificio era: «poiché è oltremodo assurdo» e con "cum nimis absurdum" il superbo e autoritario pontefice irpino intese sottolineare come fosse inopportuno e disdicevole (“assurdo” appunto) che vi fosse una coesistenza tra ebrei e cristiani.  Paolo IV revocò tutti i diritti della comunità ebraica, imponendo severissime restrizioni economiche, sociali e di movimento. In meno di tre mesi i muratori e i marangoni pontifici murarono una porzione del rione, includendo l'area che circondava il Portico d'Ottavia tra il fiume, il Teatro di Marcello e Monte Cenci, obbligando tutti i romani di religione ebraica a risiedervi in condizioni di totale segregazione, furono costretti a lasciare le loro case e a risiedere inella loro zona, isolata da un muro con porte chiuse a chiave dal tramonto all'alba.

L'aspetto più paradossale della severa ordinanza fu che gli stessi ebrei furono costretti a pagare i materiali e le giornate di lavoro dei muratori cristiani ingaggiati dal papato per edificare la cinta muraria che li avrebbe privati della libertà. Tra i numerosi divieti,  oltre la reclusione nel loro ghetto, spiccarono i numerosi mestieri che gli ebrei non potevano svolgere, eppoi i contatti assai limitati che potevano avere con i cristiani, fu loro vietato di possedere beni immobili, d'avere cure mediche, uomini e donne furono obbligati a indossare abiti di colore specifico e riconoscibile (una berretta o un cappello giallo per gli uomini, un segno distintivo come un velo o un pezzo di stoffa gialla per le donne) ogni volta che uscivano dal ghetto. Strade anguste e spazi stretti, come detto e soprattutto precarie condizioni igienico-sanitarie caratterizzarono così la vita dei cittadini romani di religione ebraica da quel momento, fino all’apertura del nuovo ghetto subito dopo che Roma venne conquistata dai Savoia.